В возрасте 14 лет Серхио прибыл на просмотр в «Севилью», где хорошо показал себя. Вскоре начал выступать за юношеские команды этого клуба. В одном из своих интервью Рамос отмечал, что первым футбольным полем, на котором он играл, был пустырь с воротами из камней.
В сезоне 2002/03 провёл один матч за резервную команду «Севильи» во втором дивизионе чемпионата Испании. В сезоне 2003/04 Рамос стал игроком основного состава дубля, приняв участие в 25 матчах и забив один мяч.
В начале 2004 года тогдашний главный тренер «Севильи» Хоакин Капаррос перевёл Рамоса в основной состав. 1 февраля 2004 года Рамос дебютировал в Примере в матче против «Депортиво Ла-Корунья» (0:1).
Летом того же года Серхио стал чемпионом Европы в составе юношеской сборной Испании для игроков не старше 19 лет.
В сезоне 2004/05 Серхио провёл в Примере 31 матч и забил 2 мяча, также он играл в Кубке УЕФА, в частности встречался с петербургским «Зенитом». В конце сезона Серхио был признан игроком-открытием чемпионата.
26 марта 2005 года Рамос дебютировал в составе сборной Испании, выйдя на замену в поединке с Китаем (3:0) в возрасте 18 лет. Серхио стал первым футболистом с 1941 года, который играл за сборную Испании в столь юном возрасте: ранее этого добился вратарь Хуан Акунья. Через некоторое время Серхио попал в стартовый состав на отборочный матч чемпионата мира-2006 с Сербией и Черногорией. С тех пор он стал основным защитником команды Луиса Арагонеса.
Летом 2005 года мадридский «Реал» приобрел Рамоса за 27 миллионов евро. «Барселона» и «Манчестер Юнайтед» также желали видеть игрока в своём составе. Сам об этом событие Серхио сказал следующие: "Меня вызвали в сборную. У меня с собой в сумке были туалетные принадлежности и бутсы, поскольку обычно в сборной проводишь тренировку, играешь матч и возращаешься домой. И так получилось, что в тот день я домой не поехал. Я подписал контракт в 23.30 в Лас Росас, зная, что трансферное окно закрывается в полночь. И когда я поставил свою подпись, я не мог в это поверить. Мне посыпались смски. В тот день я наверно получил больше всего смсок в своей жизни. Это был шаг вперёд и огромная ответственность, и невероятные перемены. И если я и сейчас ещё юнец, то тогда я был совсем ребёнком. И у меня не было ни малейшего опыта... Просыпаешься игроком "Севильи", а спать ложишься футболистом "Реал Мадрид". И знаешь, что будешь делить раздевалку с такими людьми, как Рауль, Бекхэм, Зизу, Икер, Роберто Карлос, Рональдо, а все они были моими кумирами... Мир переворачивается с ног на голову. "
Чуть меньше, чем через год после ЧМ-2006, Серхио выиграл первый крупный титул в карьере, став в составе «Реала» чемпионом Испании. В отборочном турнире Евро-2008 Рамос принял участие в 11 из 12 матчей и забил два гола.
17 мая 2011 года Рамос продлил контракт с «Реалом» до 2017 года с заработной платой в 4,5 млн евро за год.
7 января 2012 года Рамос провёл свой 250-й матч в чемпионате Испании
Испания